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科學(xué)家提出驗(yàn)證膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化基本原則

來(lái)源：中國(guó)科學(xué)報(bào) ? 2021-12-10 11:06:45

復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)轉(zhuǎn)化研究院研究員彭勃團(tuán)隊(duì)、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院教授毛穎團(tuán)隊(duì)和上海市精神衛(wèi)生中心研究員袁逖飛團(tuán)隊(duì)開(kāi)展聯(lián)合攻關(guān)，利用活細(xì)胞成像、嚴(yán)謹(jǐn)譜系追蹤和藥理學(xué)等多個(gè)手段，對(duì)NeuroD1介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞—神經(jīng)元重編程現(xiàn)象進(jìn)行了系統(tǒng)性探索。相關(guān)研究成果近日發(fā)表于《神經(jīng)元》。

在前期研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞于再殖條件下能夠通過(guò)自我增殖的方式平均每天再生20%的細(xì)胞。如果能通過(guò)誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞重編程，相當(dāng)于發(fā)現(xiàn)了一個(gè)無(wú)窮無(wú)盡的補(bǔ)給源，可用來(lái)大量補(bǔ)充受損的神經(jīng)元。

在這項(xiàng)研究中，研究人員提出了充分證明膠質(zhì)細(xì)胞—神經(jīng)元重編程所需的3個(gè)基本原則：通過(guò)嚴(yán)謹(jǐn)、明確的譜系追蹤，設(shè)置合理設(shè)計(jì)的對(duì)照組證明，并排除存在病毒泄漏的可能性;通過(guò)明確的活體/活細(xì)胞成像證據(jù)，觀(guān)察到膠質(zhì)細(xì)胞—神經(jīng)元的轉(zhuǎn)變過(guò)程;如果殺掉該類(lèi)型膠質(zhì)細(xì)胞，那么該因子所介導(dǎo)的膠質(zhì)細(xì)胞—神經(jīng)元轉(zhuǎn)分化將不會(huì)發(fā)生。

此外，研究人員此前利用小膠質(zhì)細(xì)胞的再生能力，開(kāi)發(fā)了3種方案，首次在全腦尺度上實(shí)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞的高效外源性移植/替換。該方案可用于治療由小膠質(zhì)細(xì)胞突變引起的疾病。

細(xì)胞移植面臨的挑戰(zhàn)之一是如何防止外源性細(xì)胞失控。在小鼠模型中，常用誘導(dǎo)白喉毒素表達(dá)的方式殺死特性類(lèi)型的細(xì)胞。由于小鼠沒(méi)有白喉毒素受體，因而死亡細(xì)胞所釋放出的白喉毒素不會(huì)殺死鄰近的細(xì)胞。然而，人類(lèi)細(xì)胞存在白喉毒素受體，所以該方案不能用于臨床實(shí)踐。

鑒于NeuroD1可以誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞凋亡，研究人員提出通過(guò)體外改造的方式，在移植/替換的小膠質(zhì)細(xì)胞中放入誘導(dǎo)表達(dá)NeuroD1的元件。一旦移植/替換的小膠質(zhì)細(xì)胞失控，可以通過(guò)該分子開(kāi)關(guān)誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞凋亡，從而提升小膠質(zhì)細(xì)胞替換/移植的安全性。(田瑞穎 黃辛)

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